Autor / 1,2 Hu Rong 1 Hol Drum Drum Song Xuezhi vor der 1 Tour Jinsong 1 – Die neuen 1, 2
【Zusammenfassung】Borosilikatglas ist ein weit verbreitetes Verpackungsmaterial und Lösungsbehälter in der Pharmaindustrie.Obwohl es die Eigenschaften einer hohen Beständigkeit aufweist, wie z. B. Glätte, Korrosionsbeständigkeit und Verschleißfestigkeit, können die im Borosilikatglas enthaltenen Metallionen und Silanolgruppen dennoch mit Arzneimitteln interagieren.Bei der Analyse chemischer Arzneimittel mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) besteht das typische Injektionsfläschchen aus Borosilikatglas.Bei der Untersuchung der Auswirkung von HPLC-Glasfläschchen dreier Marken auf die Stabilität von Solifenacinsuccinat, einer schwach alkalischen Verbindung, wurde festgestellt, dass die Adsorption an die alkalischen Arzneimittel in den Glasfläschchen verschiedener Hersteller vorlag.Die Adsorption wurde hauptsächlich durch die Wechselwirkung von protonierter Amino- und dissoziativer Silanolgruppe verursacht und durch die Anwesenheit von Succinat gefördert.Die Zugabe von Salzsäure könnte das Arzneimittel desorbieren oder die Zugabe eines geeigneten Anteils an organischen Lösungsmitteln könnte die Adsorption verhindern.Der Zweck dieses Papiers besteht darin, die Arzneimitteltestunternehmen daran zu erinnern, auf die Wechselwirkung zwischen alkalischen Arzneimitteln und Glas zu achten und die Datenabweichung und den Untersuchungsaufwand für Abweichungen zu reduzieren, die durch mangelnde Kenntnis der Adsorptionseigenschaften von Glasflaschen verursacht werden der Prozess der Drogenanalyse.
Schlüsselwörter: Solifenacinsuccinat, Aminogruppe, HPLC-Glasfläschchen, Adsorb
Glas als Verpackungsmaterial hat die Vorteile von Glätte, einfacher Entfernung und Korrosionsbeständigkeit. Korrosion, Verschleißfestigkeit, Volumenstabilität und andere Vorteile, weshalb es in der pharmazeutischen Anwendung weit verbreitet ist.Medizinisches Glas wird je nach den verschiedenen darin enthaltenen Bestandteilen in Natrium-Kalzium-Glas und Borosilikatglas unterteilt.Darunter enthält Natronkalkglas 71 % bis 75 % SiO2, 12 % bis 15 % Na2O, 10 % bis 15 % CaO;Borosilikatglas enthält 70–80 % SiO2, 7–13 % B2O3, 4–6 % Na2O und K2O und 2–4 % Al2O3.Borosilikatglas verfügt aufgrund der Verwendung von B2O3 anstelle der meisten Na2O und CaO über eine ausgezeichnete Chemikalienbeständigkeit
Aufgrund seines wissenschaftlichen Charakters wurde es als Hauptbehälter für die flüssige Medizin gewählt.Allerdings kann Bor-Silikonglas trotz seiner hohen Beständigkeit dennoch mit Arzneimitteln interagieren. Es gibt vier häufige Reaktionsmechanismen wie folgt [1]:
1) Ionenaustausch: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ im Glas unterliegen einem Ionenaustausch mit H3O+ in der Lösung, und es kommt zu einer Reaktion zwischen den ausgetauschten Ionen und dem Arzneimittel;
2) Glasauflösung: Phosphat, Oxalat, Citrate und Tartrate beschleunigen die Auflösung von Glas und verursachen Silizide.und Al3+ wird in Lösung freigesetzt;
3)Korrosion: Das in der Arzneimittellösung vorhandene EDTA (EDTA) kann mit zweiwertigen oder dreiwertigen Ionen im Glas einen Komplex bilden
4) Adsorption: Auf der Glasoberfläche befindet sich eine gebrochene Si-O-Bindung, die H+ adsorbieren kann
Durch die Bildung von OH- können Wasserstoffbrückenbindungen mit bestimmten Gruppen im Arzneimittel entstehen, was dazu führt, dass das Arzneimittel an der Glasoberfläche adsorbiert wird.
Die meisten Chemikalien enthalten schwach basische Amingruppen. Bei der Analyse chemischer Arzneimittel mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) interagieren das häufig verwendete HPLC-Autosampler-Fläschchen aus Borosilikatglas und das Vorhandensein von SiO- auf der Glasoberfläche mit protonierten Amingruppen Dadurch sinkt die Medikamentendichte, die Analyseergebnisse werden ungenau und das Labor führt zu OOS (Out of Specification).In diesem Bericht wird das schwach basische Medikament (pKa beträgt 8,88[2]) Solifenacinsuccinat (Strukturformel ist in Abbildung 1 dargestellt) als Forschungsobjekt verwendet und der Einfluss mehrerer bernsteinfarbener Borosilikatglas-Injektionsfläschchen auf dem Markt auf die Medikamentenanalyse untersucht wird untersucht.und aus analytischer Sicht eine Lösung für die Adsorption solcher Medikamente auf Glas zu finden.
1.Testteil
1.1Materialien und Geräte für Experimente
1.1.1 Ausrüstung: Agilent High Efficiency mit UV-Detektor
Flüssigkeits-Chromatographie
1.1.2 Experimentelle Materialien: Solifenacinsuccinat API wurde von Alembic hergestellt
Pharmaceuticals Ltd. (Indien).Der Solifenacin-Standard (99,9 % Reinheit) wurde von USP bezogen.Kaliumdihydrogenphosphat, Triethylamin und Phosphorsäure in AR-Qualität wurden von China Xilong Technology Co., Ltd. bezogen. Methanol und Acetonitril (beide HPLC-Qualität) wurden von Sibaiquan Chemical Co., Ltd. bezogen. Polypropylen-Flaschen (PP) wurden von ThermoScientific (USA) bezogen. und 2 ml bernsteinfarbene HPLC-Glasflaschen wurden von Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. und Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. gekauft (A, B, C werden unten verwendet). um jeweils verschiedene Quellen von Glasfläschchen darzustellen).
1.2HPLC-Analysemethode
1.2.1 Solifenacinsuccinat und freie Base von Solifenacin: Die Chromatographiesäule isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Mit Phosphatpuffer (4,1 g Kaliumdihydrogenphosphat abwiegen, 2 ml Triethylamin abwiegen, zu 1 l hochreinem Wasser geben, zum Auflösen umrühren, Phosphorsäure (pH-Wert wurde auf 2,5 eingestellt)-Acetonitril-Methanol (40:30:30) verwenden. als mobile Phase,
Abbildung 1 Strukturformel von Solifenacinsuccinat
Abbildung 2 Vergleich der Peakflächen derselben Lösung von Solifenacinsuccinat in PP-Fläschchen und Glasfläschchen der drei Hersteller A, B und C
Die Säulentemperatur betrug 30 °C, die Flussrate betrug 1,0 ml/min und das Injektionsvolumen betrug 50 ml. Die Detektionswellenlänge beträgt 220 nm.
1.2.2 Bernsteinsäureprobe: Verwendung von YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm-Säule, 0,03 mol/L Phosphatpuffer (mit Phosphorsäure auf pH 3,2 eingestellt)-Methanol (92:8) als mobile Phase, Durchfluss Rate 1,0 ml/min, Säulentemperatur 55 °C und das Injektionsvolumen betrug 90 ml.Chromatogramme wurden bei 204 nm aufgenommen.
1.3 ICP-MS-Analysemethode
Die Elemente in der Lösung wurden mit einem Agilent 7800 ICP-MS-System analysiert. Der Analysemodus war der He-Modus (4,3 ml/min), die HF-Leistung betrug 1550 W, die Plasmagasflussrate betrug 15 l/min und die Trägergasflussrate betrug 1,07 ml/min.Die Nebelraumtemperatur betrug 2 °C, die Hub-/Stabilisierungsgeschwindigkeit der peristaltischen Pumpe betrug 0,3/0,1 U/s, die Probenstabilisierungszeit betrug 35 s, die Probenhubzeit betrug 45 s und die Sammeltiefe betrug 8 mm.
Probenvorbereitung
Solifenacin-Succinat-Lösung: Hergestellt mit hochreinem Wasser, die Konzentration beträgt 0,011 mg/ml.
1.4.2 Bernsteinsäurelösung: hergestellt mit hochreinem Wasser, die Konzentration beträgt 1 mg/ml.
1.4.3 Solifenacin-Lösung: Solifenacinsuccinat in Wasser lösen, Natriumcarbonat hinzufügen und nachdem die Lösung von farblos zu milchig weiß wechselte, Ethylacetat hinzufügen.Die Ethylacetatschicht wurde dann abgetrennt und das Lösungsmittel abgedampft, um Solifenacin zu ergeben.Lösen Sie eine geeignete Menge Solifenacin in Ethanol (Ethanol macht 5 % in der endgültigen Lösung aus) und verdünnen Sie es dann mit Wasser, um eine Lösung mit einer Konzentration von 0,008 mg/ml Solifenacin herzustellen (wobei die in der Lösung enthaltene Solifenacin-Succinat-Lösung die gleiche ist wie Solifenacin). Konzentration).
Resultate und Diskussion
··············································· ··
2.1 Adsorptionskapazität von HPLC-Fläschchen verschiedener Marken
Geben Sie die gleiche wässrige Lösung von Solifenacinsuccinat in PP-Fläschchen und 3 Marken von Autosampler-Fläschchen wurden in Abständen in derselben Umgebung injiziert und die Peakfläche des Hauptpeaks wurde aufgezeichnet.Aus den Ergebnissen in Abbildung 2 ist ersichtlich, dass die Peakfläche der PP-Fläschchen stabil ist und sich nach 44 Stunden kaum verändert. Während die Peakflächen der drei Marken von Glasfläschchen bei 0 Stunden kleiner waren als bei PP-Flaschen und die Peakfläche nimmt während der Lagerung weiter ab.
Abbildung 3 Veränderungen der Peakflächen von wässrigen Solifenacin-, Bernsteinsäure- und Solifenacinsuccinat-Lösungen, die in Glasfläschchen und PP-Fläschchen gelagert werden
Um dieses Phänomen weiter zu untersuchen, wurden Solifenacin, Succinatsäure, wässrige Lösungen von Solifenacinsäure und Succinat in Glasfläschchen des Herstellers mit PP-Flaschen umwickelt, um die Veränderung der Peakfläche mit der Zeit und gleichzeitig das Glas zu untersuchen
Drei Lösungen in Fläschchen wurden mit einem Agilent 7800 ICP-MSPlasma-Massenspektrometer zur Elementaranalyse induktiv gekoppelt.Die Daten in Abbildung 3 zeigen, dass in Glasfläschchen in wässrigem Medium keine Bernsteinsäure, sondern freie Solifenacin-Base und Solifenacinsuccinat adsorbiert wurden.Glasfläschchen absorbieren Succinat.Das Ausmaß von Linacin ist zu Beginn stärker als das der freien Base von Solifenacin. Solifenacinsuccinat und freie Base von Solifenacin in Glasfläschchen.Die Verhältnisse der Peakflächen der in den PP-Flaschen enthaltenen Lösungen betrugen 0,94 bzw. 0,98.
Es wird allgemein angenommen, dass die Oberfläche von Silikatglas etwas Wasser absorbieren kann, das sich mit Si4+ in Form von OH-Gruppen zu Silanolgruppen verbindet. In der Zusammensetzung von Oxidglas können sich mehrwertige Ionen kaum bewegen, aber Alkalimetallionen (wie z Na+) und Erdalkalimetallionen (wie Ca2+) können sich bewegen, wenn die Bedingungen dies zulassen, insbesondere Alkalimetallionen sind leicht zu fließen, können sich mit auf der Glasoberfläche adsorbiertem H+ austauschen und auf die Glasoberfläche übertragen, um Silanolgruppen zu bilden [3-4].Daher kann die Erhöhung der H+-Konzentration den Ionenaustausch fördern, um die Silanolgruppen auf der Glasoberfläche zu erhöhen.Tabelle 1 zeigt, dass der Gehalt an B, Na und Ca in der Lösung von hoch bis niedrig variiert.sind Bernsteinsäure, Solifenacinsuccinat und Solifenacin.
Probe B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
Wasser 2150 3260 20 Keine Erkennung 1280 4520
Bernsteinsäurelösung 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin-Succinat-Lösung 2656 5130 380 Kein Nachweis 2250 2010
Solifenacin-Lösung 1834 2860 200 Kein Nachweis 2460 Kein Nachweis
Tabelle 1 Elementarkonzentrationen von wässrigen Solifenacinsuccinat-, Solifenacin- und Bernsteinsäurelösungen, die 8 Tage lang in Glasfläschchen gelagert wurden
Darüber hinaus ist aus den Daten in Tabelle 2 ersichtlich, dass nach 24-stündiger Lagerung in Glasflaschen der gelöste pH-Wert der Flüssigkeit angestiegen ist.Dieses Phänomen kommt der obigen Theorie sehr nahe
Fläschchen-Nr. Wiederfindungsrate nach 71-stündiger Lagerung im Glas
(%) Wiederherstellungsrate nach PH-Anpassung
Fläschchen 1 97,07 100,35
Fläschchen 2 98,03 100,87
Fläschchen 3 87,98 101,12
Fläschchen 4 96,96 100,82
Fläschchen 5 98,86 100,57
Fläschchen 6 92,52 100,88
Fläschchen 7 96,97 100,76
Fläschchen 8 98,22 101,37
Fläschchen 9 97,78 101,31
Tabelle 3 Desorptionssituation von Solifenacinsuccinat nach Säurezugabe
Da das Si-OH auf der Glasoberfläche zwischen pH 2 und 12 in SiO-[5] dissoziiert werden kann, tritt bei Solifenacin in einer sauren Umgebung eine N-Protonierung auf (der gemessene pH-Wert der wässrigen Lösung von Solifenacinsuccinat beträgt 5,34, der pH-Wert von Solifenacin Lösung beträgt 5,80) und der Unterschied zwischen den beiden hydrophilen Wechselwirkungen führt zur Adsorption des Arzneimittels auf der Glasoberfläche (Abb. 3), Solifenacin wurde im Laufe der Zeit immer stärker adsorbiert.
Darüber hinaus fanden Bacon und Raggon [6] auch heraus, dass in neutraler Lösung Hydroxysäuren mit einer Hydroxylgruppe in der Position relativ zur Carboxylgruppe aus Salzlösungen oxidiertes Silicium extrahieren können.In der Molekülstruktur von Solifenacinsuccinat gibt es eine Hydroxylgruppe relativ zur Position des Carboxylats, die das Glas angreift, SiO2 extrahiert und das Glas erodiert.Daher ist die Adsorption von Solifenacin in Wasser nach der Salzbildung mit Bernsteinsäure noch deutlicher.
2.2 Methoden zur Vermeidung von Adsorption
Lagerzeit pH
0h 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabelle 2 pH-Änderungen wässriger Lösungen von Solifenacinsuccinat in Glasflaschen
PP-Fläschchen adsorbieren zwar kein Solifenacinsuccinat, doch während der Lagerung der Lösung im PP-Fläschchen werden andere Verunreinigungspeaks erzeugt und durch die Verlängerung der Lagerzeit vergrößert sich allmählich die Verunreinigungspeakfläche, was zu Störungen bei der Erkennung des Hauptpeaks führt .
Daher ist es notwendig, eine Methode zu erforschen, die die Glasadsorption verhindern kann.
Nehmen Sie 1,5 ml wässrige Solifenacinsuccinat-Lösung in ein Glasfläschchen.Nach 71-stündigem Einlegen in die Lösung waren die Wiederfindungsraten durchweg gering.Fügen Sie 0,1 M Salzsäure hinzu und stellen Sie den pH-Wert anhand der Daten in Tabelle 3 auf etwa 2,3 ein. Es ist ersichtlich, dass die Wiederherstellungsraten alle auf normale Werte zurückgekehrt sind, was darauf hindeutet, dass die Adsorptions-Lagerzeit-Reaktion bei niedrigerem pH-Wert gehemmt werden kann.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Adsorption durch Zugabe organischer Lösungsmittel zu reduzieren.Stellen Sie 10 %, 20 %, 30 %, 50 % Methanol, Ethanol, Isopropanol und Acetonitril in einer Konzentration von 0,01 mg/ml in Solifenacin-Succinat-Flüssigkeit her.Die oben genannten Lösungen wurden in Glasfläschchen bzw. PP-Fläschchen gefüllt.Bei Raumtemperatur wurde seine Stabilität untersucht.Die Untersuchung ergab, dass zu wenig organisches Lösungsmittel die Adsorption nicht verhindern konnte, während zu viel organisches Lösungsmittel aufgrund des Lösungsmitteleffekts zu einer abnormalen Peakform des Hauptpeaks führen würde.Nur mäßige organische Lösungsmittel können hinzugefügt werden, um wirksam zu verhindern, dass Bernsteinsäure Solifenacin auf Glas adsorbiert. Durch Zugabe von 50 % Methanol oder Ethanol oder 30 % bis 50 % Acetonitril kann die schwache Wechselwirkung zwischen dem Arzneimittel und der Oberfläche der Durchstechflasche überwunden werden.
PP-Fläschchen Glasfläschchen Glasfläschchen Glasfläschchen Glasfläschchen
Lagerzeit 0h 0h 9,5h 17h 48h
30 % Acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50 % Acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30 % Isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50 % Ethanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50 % Methanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabelle 4 Auswirkungen verschiedener organischer Lösungsmittel auf die Adsorption von Glasflaschen
dass Solifenacinsuccinat bevorzugt in Lösung bleibt.Tabelle 4 Zahlen
Es hat sich gezeigt, dass Solifenacinsuccinat bei Lagerung in Glasfläschchen verwendet werden kann
Nachdem die organische Lösungsmittellösung des obigen Beispiels verdünnt wurde, wird das Succinat in den Glasfläschchen abgefüllt.Die Spitzenfläche von Linacin innerhalb von 48 Stunden ist die gleiche wie die Spitzenfläche der PP-Durchstechflasche bei 0 Stunden.Zwischen 0,98 und 1,02 sind die Daten stabil.
3.0 Fazit:
Verschiedene Marken von Glasfläschchen für die schwach basische Bernsteinsäure Solifenacin erzeugen unterschiedliche Adsorptionsgrade. Die Adsorption wird hauptsächlich durch die Wechselwirkung protonierter Amingruppen mit freien Silanolgruppen verursacht.Daher erinnert dieser Artikel Arzneimitteltestunternehmen daran, dass bei der Lagerung oder Analyse von Flüssigkeiten unbedingt auf den Verlust des Arzneimittels geachtet werden muss. Der geeignete pH-Wert des Verdünnungsmittels bzw. der geeignete pH-Wert des Verdünnungsmittels kann im Voraus ermittelt werden.Dies gilt beispielsweise für organische Lösungsmittel, um die Wechselwirkung zwischen Grundarzneimitteln und Glas zu vermeiden und so Datenverzerrungen bei der Arzneimittelanalyse und die daraus resultierenden Verzerrungen bei der Untersuchung zu reduzieren.
[1] Nema S, Ludwig JD.Pharmazeutische Darreichungsformen – parenterale Medikamente: Band 3: Vorschriften, Validierung und die Zukunft.3. Aufl.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Die chemische Beständigkeit von K2O-CaO-MgO-SiO2-Gläsern, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Dealkalisierung von Silikatgläsern.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Einfluss von pH-Wert und Ionenstärke auf IgG-Adsorptions-Tovials.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Förderung des Angriffs auf Glas und Siliciumdioxid durch Citrateand
Andere Anionen in neutraler Lösung.MARMELADE
Abbildung 4. Wechselwirkung zwischen der protonierten Aminogruppe von Solifenacin und dissoziierten Silanolgruppen auf der Glasoberfläche
Zeitpunkt der Veröffentlichung: 26. Mai 2022